CRS xảy ra khi một số lượng lớn các tế bào bạch cầu, bao gồm tế bào B, tế bào T và tế bào sát thủ tự nhiên, đại thực bào, tế bào tua và bạch cầu đơn nhân được kích hoạt và giải phóng các cytokine gây viêm, từ đó kích hoạt thêm nhiều tế bào bạch cầu khác.[1]

Điều này có thể xảy ra khi hệ miễn dịch chống lại mầm bệnh, vì các cytokine báo hiệu các tế bào miễn dịch như tế bào T và đại thực bào di chuyển đến vị trí nhiễm trùng. Ngoài ra, các cytokine cũng kích hoạt các tế bào đó, kích thích chúng tạo ra nhiều cytokine hơn.[6]

CRS cũng đã phát sinh khi thực hiện các liệu pháp sinh học nhằm ức chế hoặc kích hoạt hệ thống miễn dịch thông qua các thụ thể trên các tế bào bạch cầu. Muromonab-CD3, một kháng thể đơn dòng kháng CD3, được dự định dùng để ngăn hệ thống miễn dịch từ chối cấy ghép nội tạng, alemtuzumab chống lại CD52 và dùng để điều trị bệnh ung thư máu cũng như bệnh đa xơ cứng trong cấy ghép nội tạng, rituximab chống lại CD20 cũng dùng để điều trị ung thư máu và rối loạn miễn dịch tự động, tất cả đều gây ra CRS.[1] Điều trị miễn dịch ung thư bằng tế bào T đã được sửa đổi có các thụ thể kháng nguyên chimeric (CAR-T) cũng gây ra CRS.[1]

Có vẻ interleukin 6 là một nhân tố trung hòa CRS chính.[1]

Cơn bão CRS hoặc cytokine nghiêm trọng có thể xảy ra ở một số bệnh truyền nhiễm và không nhiễm trùng bao gồm bệnh ghép chống lại vật chủ (GVHD), hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS), nhiễm trùng huyết, Ebola, cúm gia cầm, đậu mùa và hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (SIRS).[7] Hemophagocyt lymphohistiocytosis và Hemophagocytic lymphohistiocytosis liên quan đến virus Epstein-Barr gây ra bởi sự tăng cao của cytokine và có thể được coi là một dạng của hội chứng giải phóng cytokine nghiêm trọng.[8] Cơn bão Cytokine cũng có thể gây ra bởi một số loại thuốc, chẳng hạn như kháng thể CD20 rituximab và tế bào CAR T CD19 tisagenlecleucel. Thuốc thử nghiệm TGN1412 gây ra các triệu chứng cực kỳ nghiêm trọng khi được sử dụng với sáu người tham gia thử nghiệm lâm sàng.[3]